Tadeusz Pietrucha, Zakład Biotechnologii Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi oraz Instytut
Genomiki i Medycyny Molekularnej CMS CODE sp. z o.o.
Jennifer Castaneda, Zakład Genetyki Medycznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie.

Analiza genomowego DNA, a zwłaszcza tej jego części, która zawiera sekwencje kodujące (eksony) znanych nam genów, staje się nie tylko coraz popularniejsza i bardziej (cenowo) dostępna, ale jest coraz bardziej praktycznym i użytecznym narzędziem w diagnostyce i leczeniu, w tym także diagnostyce i leczeniu niepłodności. Zastosowanie WES (Whole Exom Sequencing) pozwala na wykrywanie wariantów sekwencyjnych genów powiązanych z genetycznymi uwarunkowaniami niepłodności. Zdobyta w ten sposób wiedza umożliwia lepsze zrozumienie przyczyny jej występowania, zwłaszcza w przypadkach określanych dotąd jako idiopatyczne, a także stanowi doskonałe narzędzie predykcyjne, pozwalające identyfikować osoby z ogólnej populacji szczególnie narażone na występowanie określonych chorób, w tym zaburzeń płodności.

Niewydolność jajników, będąca jedną z przyczyn niepłodności, diagnozowana jest często w praktyce jako idiopatyczna. Wiadomo również, że zarówno dziedziczność jak i uwarunkowania genetyczne odgrywają w niej istotną rolę. Ok. 10-25% przypadków niewydolności jajników jest uwarunkowanych genetycznie. Dysponujemy coraz większą wiedzą o wariantach polimorficznych genów, które kojarzone są z występowaniem niewydolności jajników. W wielu wypadkach nie jest znany i/lub nie jest udowodniony mechanizm, który wyjaśniałby w jaki sposób identyfikowane zmienności na poziomie molekularnym przekładają się na obraz kliniczny pacjenta. Z drugiej jednak strony analiza coraz większej ilości danych i zastosowanie nowoczesnych narzędzi bioinformatycznych jak np. samouczących się algorytmów (machine learning algorithms) pozwala na tworzenie modeli predykcyjnych, które z kolei umożliwiają identyfikację osób (w tym przypadku kobiet) ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niewydolności jajników, co może skutkować również niepłodnością.

Ciekawą pracę opublikował na ten temat w roku 2021 zespół hiszpańskich naukowców:

Henarejos-Castillo I, Aleman A, Martinez-Montoro B, Gracia-Aznárez FJ, Sebastian-Leon P, Romeu M, Remohi J, Patiño-Garcia A, Royo P, Alkorta-Aranburu G, Diaz-Gimeno P. Machine Learning-Based Approach Highlights the Use of a Genomic Variant Profile for Precision Medicine in Ovarian Failure. J Pers Med. 2021 Jun 27;11(7):609. doi: 10.3390/jpm11070609.

W badaniach opisanych w powyższej publikacji wzięło udział 118 kobiet ze zdiagnozowaną niewydolnością jajników oraz 32 kobiety zaliczone do grupy kontrolnej. Bardziej szczegółowa charakterystyka obu grup dostępna jest w cytowanej oryginalnej publikacji. Dodatkową kontrolę stanowiły genetyczne dane pochodzące od 1271 zdrowych kobiet z bazy danych International Genome Sample Resource (IGSR), w której niewydolność jajników nie była kryterium wykluczającym. Była to tzw. pseudokontrola populacyjna uzupełniająca grupę kontrolną w celu optymalizacji badania.

W efekcie przeprowadzonych badań zidentyfikowano najważniejsze warianty polimorficzne mające wartość predykcyjną ryzyka wystąpienia niewydolności jajników, które prezentuje poniższa tabela.

Bardziej szczegółowa analiza uzyskanych wyników pozwoliła autorom publikacji na wyodrębnienie dwóch genomowych podtypów niewydolnosci jajników. Podtyp A charakteryzował się obecnością głównie wariantów polimorficznych genu DNAH6 i genu TRABD2A, a dla podtypu B charakterystyczne są najczęściej warianty polimorficzne genów MUC6 i AQP8.

Gen TRABD2A koduje metaloproteinazę, która działa jako negatywny regulator szlaku sygnałowego WNT, co w efekcie zmniejsza owulację i zwiększa atrezję pęcherzyków. Gen DNAH6 należy do rodziny genów kodujących łańcuchy polipeptydowe tworzące kompleksy białek dynein, stanowiące część kompleksu białek towarzyszących mikrotubulom i umożliwiających transport różnych organelli i pęcherzyków w komórce. Inne białka zaliczane do rodziny dynein, kodowane przez warianty polimorficzne genów DNAH5 i DNAH1 były już wcześniej poznane jako czynniki towarzyszące niepłodności. Mutacje w genie DNAH6 powodują pierwotną dyskinezę rzęsek I chorobę Huntingtona. Obu zaburzeniom może towarzyszyć niepłodność.

Podtyp A zdaniem autorów omawianej pracy charakteryzuje się największym potencjałem predykcyjnym w kierunku ryzyka wystąpienia zaburzenia płodności w postaci niewydolności jajników i w związku z tym może być użyteczny w programach profilaktycznych. Oczywiście, autorzy zastrzegają, że niezbędne są dalsze badania, które bardziej powiążą zdolność predykcyjną modelu opartego na wariantach polimorficznych występujących w podtypie A z fenotypem klinicznym.

W grupie pacjentek z klinicznie potwierdzoną niewydolnością jajników, najbardziej reprezentatywne dla badanej populacji warianty polimorficzne wystąpiły w genach: MUC6, BRPF3, AP5M1, CRISPL2, GALNS i MCM5 (patrz również tabela powyżej). Ciekawy przypadek stanowi wariant genu MUC6, który został wykryty w 25% populacji grupy badanej kobiet. MUC6 koduje białko, które pełni funkcję ochronną na powierzchni komórek epitelialnych chroniących je przed czynnikami chemicznymi. Autorzy publikacji postulują hipotezę, że może ono również chronić jajniki przed negatywnymi skutkami zanieczyszczenia środowiska i chemotoksycznością, a warianty polimorficzne genu MUC6 mogą odpowiadać za zróżnicowaną wrażliwość na czynniki środowiskowe.

Pomimo istnienia niekwestionowanej konieczności prowadzenia dalszych badań, autorzy omawianej pracy wnioskują, że badanie profilu genomowego pozwala na wyodrębnienie z populacji ogólnej kobiet ze zwiększoną predyspozycją do niewydolnością jajników, szczególnie takich o profilu genomowym charakterystycznym dla podtypu A. Zidentyfikowane warianty mogą stanowić podstawę do opracowania profilu genomowego jako biomarkeru prewencyjnego w programach profilaktycznych mających na celu zachowanie płodności.